La escena se repite en consultorios de todo el mundo: una futura madre, con el corazón en un puño, recibe una notificación de «alto riesgo» tras su prueba de ADN libre circulante (cfDNA). El pánico es inmediato. Sin embargo, semanas después, la amniocentesis revela una verdad asombrosa: el bebé está perfectamente sano. ¿Cómo puede una tecnología que representa la vanguardia de la genética moderna fallar de forma tan desconcertante?
Los falsos positivos en el cribado prenatal de síndrome de Down ocurren en aproximadamente 5% de las pruebas combinadas del primer trimestre, lo que significa que 95-98% de los resultados positivos corresponden a bebés no afectados [1]. Las causas incluyen mosaicismo placentario confinado, variaciones en el número de copias maternas, gemelo evanescente y anomalías placentarias o maternas [1-3]. La confirmación diagnóstica mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales es esencial antes de tomar decisiones clínicas.
El cribado prenatal no invasivo (NIPT) ha transformado la obstetricia. Su precisión es innegable: según los estándares técnicos de la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicados por Palomaki et al. (2025), la tasa de falsos positivos del NIPT es de apenas un 0.13%, una cifra minúscula si la comparamos con el 3-5% del cribado combinado tradicional. Pero ese pequeño margen de error no suele ser un fallo de la máquina, sino el resultado de realidades biológicas fascinantes y complejas que desafían nuestra interpretación lineal de la genética.
El ADN que analizamos no es (exactamente) del bebé
Para entender por qué la prueba puede «engañarnos», debemos desterrar un mito: el NIPT no analiza directamente la sangre del feto. Lo que estudiamos son fragmentos de ADN que se desprenden del trofoblasto, es decir, de la placenta. Esto nos introduce al fenómeno del Mosaicismo Placentario Confinado (CPM).
El CPM ocurre cuando existen anomalías cromosómicas que residen únicamente en la placenta, mientras el feto permanece cromosómicamente normal (euploide). Raymond et al. (2024) señalan que esta es la causa más aceptada de falsos positivos. No obstante, hay un matiz técnico crucial: el NIPT analiza el ADN derivado del citotrofoblasto. Por esta razón, el CPM Tipo 2 (que afecta solo al mesénquima placentario) rara vez genera un resultado de alto riesgo. Los verdaderos «detectives» de la discordancia son el Tipo 1 y, especialmente, el Tipo 3.
«El CPM es quizás la causa más ampliamente aceptada de resultados falsos positivos, ya que el cfDNA analizado es de origen placentario, no fetal». (Raymond et al., 2024).
El Tipo 3 es el más relevante clínicamente, pues al afectar tanto al citotrofoblasto como al mesénquima, suele vincularse con la insuficiencia placentaria, lo que sugiere que un «falso positivo» para el bebé puede ser, en realidad, una advertencia temprana sobre la salud del entorno que lo sustenta.
El «Gemelo Evanescente»: Un fantasma genético en la sangre
En la era de la reproducción asistida (ART), el Síndrome del Gemelo Evanescente (VTS) se ha convertido en un actor secundario frecuente. Debido a que las técnicas de ART a menudo implican la transferencia de múltiples embriones o se asocian a concepciones múltiples en madres de edad avanzada, la probabilidad de que un gemelo deje de desarrollarse es significativa.
Aunque ese feto ya no sea viable, su ADN puede persistir en la circulación materna hasta por 15 semanas. Si ese «gemelo fantasma» poseía una anomalía cromosómica, la prueba la detectará, emitiendo una alerta de alto riesgo para el feto superviviente, que en realidad es sano. Es una interferencia biológica que persiste mucho después de que la ecografía haya dejado de mostrar rastro del segundo saco gestacional.
Cuando la biología de la madre reclama el protagonismo
A veces, el resultado inesperado no tiene nada que ver con el embarazo, sino con la propia constitución genética de la madre. Los algoritmos asumen un «estándar» materno que la diversidad biológica suele ignorar.
- Mosaicismo materno: Condiciones como un síndrome Triple X no diagnosticado, o incluso la pérdida natural del cromosoma X relacionada con la edad en las células sanguíneas de la madre, pueden sesgar los resultados de los cromosomas sexuales.
- Variaciones en el Número de Copias (CNV): Investigaciones de Snyder et al. (2015) revelaron que duplicaciones heredadas en el ADN materno pueden imitar una trisomía fetal. El caso de su «Paciente 1» es ilustrativo: una duplicación materna en el cromosoma 18 elevó tanto la señal que el riesgo de trisomía 18 se volvió «prácticamente equivalente a lanzar una moneda al aire», una estadística estremecedora para un sistema de alta precisión.
- Malignidad materna: Aunque es extremadamente raro, la presencia de tumores no diagnosticados en la madre puede liberar ADN con múltiples anomalías cromosómicas, activando alertas genómicas que requieren una investigación médica exhaustiva.
El sorprendente papel de los fibromas uterinos
Un factor que suele pasar desapercibido son los fibromas uterinos (leiomiomas), presentes en el 11% de los embarazos. Estos tumores benignos son monoclonales y, con frecuencia, poseen sus propias firmas genéticas, como las deleciones en el cromosoma 7q.
Si el fibroma es grande o si hay múltiples tumores, su ADN se filtra al torrente sanguíneo materno. Raymond et al. destacan que el riesgo de falso positivo en mujeres con fibromas es del 2%, una cifra significativamente mayor al 0.5% observado en mujeres sin ellos. Ante un NIPT de alto riesgo para anomalías raras y una ecografía normal, la presencia de un fibroma puede ser la explicación científica más lógica.
Conclusión: La brújula del diagnóstico definitivo
La tecnología cfDNA es un avance de la medicina moderna, pero debemos tratarla como lo que es: una herramienta de cribado (screening), no un veredicto final. La confirmación mediante procedimientos diagnósticos como la amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriales sigue siendo el estándar de oro esencial.
Nuestra propia complejidad biológica —desde placentas con mosaicismos hasta fantasmas de gemelos y fibromas— es lo que hace que estas pruebas fallen. Comprender estos mecanismos no solo reduce el estrés de los futuros padres, sino que nos invita a maravillarnos ante la intrincada y a veces ruidosa orquesta genética que es la gestación humana.
Y una visión general desde la Bioética: Estas pruebas deben de rechazarse si van a tener como fin último un decisión eugenésica, porque la dignidad de la persona reclama atender a la vida como prioridad.
Referencias de las publicaciones
- Palomaki, G. E., et al. (2025). Prenatal screening for trisomy 21 (Down syndrome) using first- and second-trimester biochemistry and nuchal translucency: A technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine.
- Raymond, Y., et al. (2024). Placental, maternal, fetal, and technical origins of false-positive cell-free DNA screening results. American Journal of Obstetrics and Gynecology (AJOG).
- Snyder, M. W., et al. (2015). Copy-Number Variation and False Positive Prenatal Aneuploidy Screening Results. The New England Journal of Medicine (NEJM).
Reflexiones 